Bratanica malarza Wojciecha Kossaka, kuzynka poetki Marii Pawlikowskiej-Jasnorzewskiej.
W czasie II wojny światowej zaangażowana w konspirację, założyła Radę Pomocy Żydom „Żegota”, w której działała razem z Ireną Sendlerową czy Władysławem Bartoszewskim. Wielokrotnie narażała życie, ratując Żydów, a gdy trwała likwidacja warszawskiego getta, wydała broszurę z tekstem „Protest”. Pisała w nim z rozpaczą o nieludzkim cierpieniu i zagładzie Żydów, której towarzyszyło milczenie świata i Polaków. Przed wojną uznanie przyniosły jej powieści historyczne. Stawiano ją w jednym rzędzie z Sienkiewiczem i Kraszewskim. Tym, co nie pozwala wtłoczyć Kossak-Szczuckiej w proste ramy, jest jednak jej ówczesna publicystyka. W drugiej połowie lat 30. była związana z pismem „Prosto z mostu”, tygodnikiem Obozu Narodowo-Radykalnego. Teksty z tamtego czasu, w których przedstawiała Żydów jako zagrożenie dla Polski, dały asumpt do późniejszych oskarżeń o antysemityzm.
Po wojnie wyjechała z Polski i mieszkała przez 10 lat w Anglii. Do ojczyzny wróciła w 1957 r. Zmarła w 1968 r., nie doczekawszy uhonorowania jej w 1982 r. za ratowanie Żydów tytułem Sprawiedliwej wśród Narodów Świata.