Myszy i ludzie. Alkohol działa na cały mózg [WYWIAD]

Nie wchodzę na te portale, więc nie wiem, co ich autorzy mają na myśli. Natomiast rzeczywiście jest tak, że jeśli pije się dużo i regularnie, to komórki nerwowe w mózgu umierają. W wielu obszarach zachodzi neurodegeneracja, szczególnie u osób uzależnionych.

Tak. W większości obszarów naszego mózgu mamy przez całe życie te same komórki. Te, które umrą, już się nie odrodzą. Do wyjątków należą m.in. hipokamp czy opuszki węchowe, w których powstają nowe komórki. Nadmierne picie alkoholu może prowadzić nie tylko do neurodegeneracji w tych obszarach, lecz także zaburza tam proces neurogenezy.

W pewnym stopniu działa. Pracuję głównie z myszami, nie z pacjentami, ale z literatury wiemy, że długotrwałe nadużywanie alkoholu zmienia osobowość człowieka. Przestaje on kontrolować swoje zachowanie, traci zdolność do samooceny, odczuwa podwyższoną irytację. Załóżmy, że po wielu latach życia z uzależnieniem taka osoba idzie na terapię i zaczyna nad sobą pracować. W końcu zapanowuje nad głodem alkoholowym, tworzy sobie system wartości, dojrzewa emocjonalnie. To jest właśnie przejaw neuroplastyczności – część zmian się odwraca, gdy osoba uzależniona przestaje pić. Ale część jest już nieodwracalna.

Uzależnienie to złożona choroba. Lista kryteriów diagnostycznych składa się z kilkunastu objawów: człowiek pije więcej, niż zamierza, odczuwa ciągły głód alkoholowy, podejmuje ryzykowne działania, spożywa alkohol mimo negatywnych konsekwencji, odczuwa fizjologiczne objawy odstawienia itd. Żeby zdiagnozować uzależnienie, wystarczy, że pacjent spełnia dwa kryteria. Jest to spektrum zachowań, które zależą od zmian w różnych obszarach mózgu. Z powodu picia ludzie tracą kontrolę nad swoim postępowaniem, co wskazuje na zaburzenia działania kory przedczołowej, która odpowiada za podejmowanie decyzji i rozumienie ich konsekwencji. Stają się poirytowani, gdy nie mają alkoholu pod ręką, co zależy od ciała migdałowatego, które odgrywa kluczową rolę w regulacji emocji. Głód alkoholowy, który wzbudzają określone bodźce, wiąże się z kolei z pamięcią picia, za której tworzenie odpowiada hipokamp. Alkohol działa na cały mózg. Każdy naukowiec ma swój ulubiony obszar, który bada, ale nie ma tu jednego najważniejszego.

Mamy przypuszczenia, jakie mechanizmy za tym stoją. Czasowy brak wspomnień wskazuje na zaburzenie funkcji hipokampu, jednej z najbardziej wrażliwych na działanie alkoholu struktur mózgu. Synapsy, czyli połączenia między komórkami nerwowymi, są tam niezwykle aktywne. Do tego jest w nich bardzo dużo receptorów dla neuroprzekaźników, m.in. takich, na które działa alkohol. To właśnie ich dynamika wiąże się z black outami. W rezultacie zapominamy, co się wydarzyło, gdy przedawkowaliśmy.

Proste zachowania – jak to, że ludzie odczuwają przyjemność, gdy piją alkohol, albo mają blackout, gdy go przedawkują – są już dla nas w miarę zrozumiałe, choć nawet one mają złożone podłoże molekularne i komórkowe. Natomiast o mechanizmach rozwoju uzależnienia wciąż wiemy niewiele. Mamy mikrohipotezy, które testujemy, ale nie mamy pełnego obrazu. Tak jest zresztą ze wszystkimi chorobami psychicznymi – większość z nich nie jest łatwa do zdiagnozowania. Nie ma jednego prostego testu, który da jednoznaczną odpowiedź, jak przy diagnozie chorób spowodowanych przez wirusy czy bakterie. Uzależnienie od alkoholu to nie tyle zaburzenie, ile spektrum zaburzeń. Składa się z bardzo wielu drobnych zmian, które u różnych ludzi mogą przebiegać w inni sposób. U różnych myszy też. Dlatego neurobiolodzy pracują teraz nad stworzeniem bardziej złożonych modeli zwierzęcych choroby, tj. takich, które będą lepiej odzwierciedlać różnorodność motywacji i zmian w zachowaniu.

Chcemy dokładnie poznać osobowość myszy, aby zobaczyć, jak zmienia się ona pod wpływem alkoholu, i czym się różnią poszczególne osobniki na poziomie molekularnym. Z myszami jest podobnie jak z ludźmi: tylko część rozwija dużą motywację do picia alkoholu; czasem jest to bardziej kwestia głodu alkoholowego, czasem ma to bardziej lękowe podłoże. Jeśli wszystkie zwierzęta, które piją alkohol, wrzuca się do jednego worka i po prostu porównuje z tymi, które nigdy nie piły, to zaobserwowane zmiany molekularne nie będą miały wiele wspólnego z rozwojem uzależnienia.

Tak, mogą. Powszechnie uważa się np., że mężczyźni piją więcej niż kobiety i częściej się uzależniają, choć analizy statystyczne z USA pokazują, że w ostatnich 10 latach to się zmienia. W przeliczeniu na kilogram masy ciała kobiety piją tam już niemal tyle samo alkoholu co mężczyźni. Szczególnie wzmogło się to w okresie pandemii. Na to, ile alkoholu spożywa się w poszczególnych krajach, wpływają także różnice kulturowe. Istnieją jednak podstawowe, uniwersalne zachowania – jak to, że ludzie piją z powodu lęków i stanów depresyjnych. Tak samo jest ze zwierzętami – gdy odkryją, że alkohol działa przeciwlękowo, to będą piły dużo. A jak go zabierzemy, to zaczną odczuwać głód alkoholowy. Mózg myszy jest w wielu aspektach podobny do mózgu człowieka. Nie mają one tak rozwiniętej kory jak ludzie ani nie są prawdopodobnie tak zdolne do abstrakcyjnego myślenia, jednak wiele zachowań się nie różni. To, że myszy piją w niekontrolowany sposób, zależy od ich kory przedczołowej. A gdy zobaczą coś, co kojarzy im się z alkoholem, to aktywuje się u nich ciało migdałowate. Tak samo jest u ludzi.

W naszej pracowni zbudowaliśmy model z automatycznymi klatkami, w których można testować różne zachowania myszy. Gdy zwierzę wchodzi do rogu, to znajduje się w małej komorze z drzwiczkami. I jak dzióbnie w nie nosem, to może je otworzyć. Za drzwiczkami jest butelka z alkoholem, z której mysz może swobodnie pić przez jakiś czas.

Nie wszystkie. Ale myszy C57, najczęściej używane w badaniach neurobiologicznych, piją chętnie – i to 20-proc. alkohol, bez cukru czy innej zachęty smakowej. Niektóre upijają się tak, aż będą leżeć upojone. Po pewnym czasie ograniczamy zwierzętom dostęp do alkoholu i przeprowadzamy serię testów, które sprawdzają m.in. ich motywację do picia. Myszy muszą wtedy trącać nosem drzwiczki coraz więcej razy, żeby je otworzyć i się napić. Obserwujemy, jak reagują na światełka, które wcześniej sygnalizowały im, że dostaną w rogu alkohol, i jak często tam chodzą – będzie to miara tego, na ile zwierzę odczuwa głód w czasie odstawienia.

Tak. To może być widok sklepu, w którym się kupowało alkohol. Albo ludzi, z którymi się piło. Wiele rzeczy może się kojarzyć z alkoholem, nawet takie, o których nie myślimy i na pierwszy rzut oka wydają się czymś odległym.

Są zwierzęta, które wcześniej trochę piły, ale gdy zdobywanie alkoholu stało się zbyt skomplikowane, zrezygnowały, chodziły już tylko do rogu z wodą. Ale są i takie, które po zamknięciu rogu z alkoholem siedziały i czekały, aż się otworzy.

Uśmiercamy myszy i przeprowadzamy analizy molekularne ich mózgów lub badania elektrofizjologiczne sprawdzające aktywność komórek w różnych obszarach.

Do tej pory zauważyliśmy, że myszy, które nie piły albo piły mało, szybko się uczyły w trakcie testu, że światełko nie oznacza już nagrody w postaci alkoholu. Temu procesowi uczenia towarzyszą zmiany aktywności komórek ciała migdałowatego i hipokampa. Natomiast myszy zdiagnozowane jako uzależnione zazwyczaj długo siedziały przy tym światełku mimo braku alkoholu. Czyli w pewnym sensie proces uczenia się jest u nich zaburzony. Co ciekawe, zmiany w mózgu były u nich o wiele mniejsze niż u tych pierwszych. To pokazuje mechanizm komórkowy, który odpowiada za kontrolę zachowania wywołanego przez bodźce kojarzone z alkoholem. Nasze badania sugerują, że procesy te są zaburzone u ludzi z uzależnieniem. Takie osoby charakteryzuje sztywny wzór zachowania – uparcie poszukują alkoholu. Podstawowe procesy uczenia się, które opierają się na zmianach aktywności mózgu, są więc u ludzi uzależnionych zaburzone.

Tak. Impulsywność, skłonności depresyjno-lękowe, agresja, poszukiwanie nowości i ekscytacji. Na przykład ludziom skłonnym do podejmowania działań bez głębszego zastanowienia i rozważenia ich konsekwencji prawdopodobnie będzie trudniej powstrzymać się przed piciem, jeśli z alkoholu czerpią przyjemność i rozwiązują za jego pomocą problemy.

Nie. Jeśli ktoś jest ekstrawertykiem, ale jednocześnie ma dużą dawkę samokontroli oraz zdolność przewidywania skutków, to uzależnienie mu raczej nie grozi. Introwertycy niekoniecznie są zaś bardziej depresyjni i lękowi niż ekstrawertycy – może po prostu lepiej się czują sami ze sobą niż w towarzystwie.

Do pewnego stopnia. Poznajemy powoli, jak różni się aktywność neuronów w obszarach mózgu odpowiedzialnych za impulsywność u myszy impulsywnych i nieimpulsywnych. Przez wiele lat analizy skupiały się na prostszych zjawiskach psychologicznych. Dopiero w ostatnich 10–15 latach udało się nam połączyć wiedzę o molekularnym działaniu mózgu z podejściem psychologicznym.

W ich przypadku mówimy o fenotypie, nie o osobowości. Ale zgadza się, myszy też mogą być mniej lub bardziej impulsywne. Są badania pod tym kątem – np. uczy się je, że muszą poczekać, aby dostać nagrodę. I okazuje się, że niektóre są w stanie czekać długo, a inne nie. Wydziela się więc myszy impulsywne, podaje się im alkohol, a następnie patrzy, jak się zachowują.

Na pewno istnieją polimorfizmy genów, czyli drobne różnice w sekwencji DNA, które powodują, że u jednego człowieka enzymy metabolizujące alkohol, kodowane przez te geny, działają lepiej, a u innego gorzej. To wychodzi w masowych analizach DNA osób pijących niezależnie od kraju. W Japonii wiele osób ma mutację, która sprawia, że już po jednym kieliszku doświadczają tak uciążliwych skutków, jakby byli upojeni. Odsetek uzależnionych jest tam niższy niż w USA czy Europie. Mutacja ta nie gwarantuje jednak, że człowiek nie stanie się alkoholikiem.

Jestem dość radykalną zwolenniczką poglądu, że geny odpowiadają za wszystko. Każde nasze zachowanie jest wynikiem aktywności mózgu, która zależy od tego, w jaki sposób działają i są zbudowane nasze komórki nerwowe. Ich funkcjonowanie zależy z kolei od genów. Uzależnienie może się wiązać z sekwencją DNA odziedziczoną po rodzicach. Może to też być kwestia naszych doświadczeń życiowych, które przekładają się na zmiany epigenetyczne, czyli zmiany w ekspresji genów niewiążące się z modyfikacją sekwencji DNA.

Myślę, że tak. Choć nie sądzę, aby była to bliska przyszłość.

Nie, nigdy. Tak jest ze wszystkimi chorobami psychicznymi. Jedne geny są ważniejsze niż inne, ale nie ma takiego, który tłumaczyłby więcej niż 1 proc. przypadków. Może poza jakimiś rzadkimi mutacjami związanymi z chorobą Alzheimera. Prawdopodobieństwo rozwinięcia choroby zależy od całej konstelacji genów i aktywności komórek nerwowych. Tak jak z klocków LEGO można zbudować zamek na miliony sposobów, tak samo z genami można na miliony sposobów tworzyć konstrukcje komórek – również takie, które mają obniżoną aktywność w korze przedczołowej, która będzie się wiązała ze słabą kontrolą zachowania.

Na pewno był boom, gdy powstały nowe metody analizy całego genomu i RNA-seq, które pozwalają badać transkryptom (zestaw wszystkich cząsteczek mRNA obecny w określonym momencie w komórce – red.). Pojawiła się nadzieja, że teraz zrozumiemy już wszystko. Dzisiaj dochodzimy już pewnie do miliona zsekwencjonowanych genomów osób z diagnozą zaburzeń używania alkoholu na całym świecie. Okazało się jednak, że wcale nie jest tak prosto znaleźć geny, które odpowiadałyby za uzależnienia czy inne choroby psychiczne. Geny, które konsekwentnie wychodzą w analizach, to te związane z metabolizmem alkoholu w wątrobie albo w komórkach mózgowych. Nastąpiła więc faza rozczarowań. Dzięki tym badaniom zrozumieliśmy jednak, że wszystkie choroby mózgu to spektrum zaburzeń związanych z szerokim wachlarzem zmian molekularnych. A psychiatria nie obejdzie się bez psychoterapii, która działa na procesy poznawcze – człowiek uczy się w niej podejmowania decyzji i myślenia o ich konsekwencjach. I tak jak psychoterapia jest nakierowana na potrzeby pacjenta, tak farmakologia będzie musiała w przyszłości lepiej brać pod uwagę jego genotyp. Chodzi o to, aby leki były lepiej dopasowane do zmian molekularnych, które są podłożem choroby u danego pacjenta, a do tego miały mniej skutków ubocznych.

Mamy trzy takie leki. One nie leczą, lecz wydłużają okres abstynencji, działając na metabolizm alkoholu czy procesy komórkowe rozwijające się w okresie abstynencji. Problem w tym, że wywołują one uciążliwe skutki uboczne, dlatego pacjenci za bardzo nie chcą ich brać. W psychiatrii są dziedziny, w których po latach poszukiwań odkryto lepsze leki, np. na schizofrenię. Chorzy odczuwają mniej skutków ubocznych, chętniej je zażywają, znacznie dłużej utrzymują się w dobrym stanie psychicznym i fizycznym. Natomiast z poszukiwaniem lepszych leków na uzależnienia nie jest dobrze. Na dodatek tacy pacjenci wciąż są stygmatyzowani jako osoby o słabym charakterze. Usłyszałam kiedyś od jednego lekarza, że wolał pracować z chorymi na schizofrenię, bo to „porządna” choroba mózgu, niż z alkoholikami, którzy „sami się choroby dorobili”. Choć liczę na to, że takie opinie są rzadkością.

Tak. Mamy dzisiaj dostęp do wielu baz danych o alkoholikach: sekwencjonowanie całogenomowe, analizy epigenetyczne, np. metylacji DNA (w uproszczeniu jest proces, który bezpośrednio nie wpływa na sekwencję DNA, ale reguluje ekspresję i aktywność danego genu – red.). Są banki krwi alkoholików z różnych etapów ich historii picia – gdy przyjęto ich do szpitala, po tygodniu hospitalizacji, z informacjami o tym, jak pili potem. Oczywiście na tej podstawie nie wyjaśnimy zmian molekularnych w mózgu. Markery i predyktory z krwi pozwalają jednak analizować, czy dany człowiek może niedługo wrócić do szpitala, czy będzie kontrolował picie. Mamy też dane o aktywności i zmianach strukturalnych w mózgu z badań metodą rezonansu magnetycznego oraz banki mózgów (jedną z takich baz mają neuropatolodzy z Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie – red.). Ponadto prowadzi się wieloletnie badania dotyczące używania substancji przez młodych ludzi. Najpierw, gdy uczestnicy mają 14 lat, robi się im analizy genetyczne i aktywności mózgu oraz testy psychologiczne. Potem naukowcy śledzą, jak się rozwijają ich zachowania, i znajdują korelacje, np. dana sekwencja DNA jest predyktorem tego, że dana osoba w wieku 18 lat zacznie dużo pić.

Chciałabym, ale jeszcze nie jestem pewna, czy umiem to dobrze wymyślić. Gdy robimy testy na myszach, moglibyśmy zebrać z klatek ogromną ilość danych: ile razy zwierzę podchodzi do rogu, ile razy siedzi tam w ciągu dnia, ile razy dzióbie nosem w drzwiczki, ile razy liźnie alkohol itd. Teoretycznie można by to wszystko wrzucić do analizy, aby sprawdzić, które zachowania pozwalają przewidzieć, czy mysz będzie piła dużo. Podobne badania już się zresztą przeprowadza z udziałem ludzi. Za pomocą smartwatchy lub aplikacji na telefony uczestnicy zapisują rozmaite informacje o swoim stanie psychicznym i głodzie alkoholowym, odnotowują, co robili w ciągu dnia i ile wypili alkoholu. W ten sposób powstają wielowymiarowe analizy, z których można wysnuwać wnioski o tym, jakie zachowania są wczesnym predyktorem, że dana osoba będzie mieć nawrót alkoholowy. ©Ⓟ