Poszukiwanie nowych leków to niewdzięczny proces, który jest praco-, czaso- i kosztochłonny, a do tego obarczony wysokim ryzykiem porażki. Nawet jeśli naukowcom uda się zidentyfikować obiecujący związek chemiczny, ten przez długie lata może czekać na zastosowanie. Tak było w przypadku pierwszego leku przeciw wirusowi HIV, który na swoją chwilę czekał ponad 20 lat. Jego odkrywca, Jerome Horwitz, żartował później, że „udało mu się opracować bardzo interesującą klasę związków, które czekały na swoją chorobę”.
Dzisiaj naukowcy z Łodzi chcą zrewolucjonizować leczenie jaskry tak, jak Horwitz (nieświadomie) zrewolucjonizował walkę z wirusami (w podobny sposób, co odkryty przez niego związek działa wiele innych leków przeciwwirusowych, w tym stosowany przeciw SARS-CoV-2 remdesiwir). – Jaskrę leczy się objawowo, a nie przyczynowo. My chcemy to zmienić, bo udało nam się zidentyfikować cel dla potencjalnych, przyszłych leków; w tym związek, nad którym pracujemy i z którym wiążemy wielkie nadzieje – mówi prof. Ireneusz Majsterek z Uniwersytetu Medycznego w Łodzi.
Hamulec nie chce puścić
Jaskrę nazywa się „cichym złodziejem”, ponieważ proces utraty wzroku pod jej wpływem przebiega stopniowo i trwa latami. Choroba nie ma jednego podłoża, ale co do zasady powoduje zmiany w nerwie wzrokowym, najczęściej pod wpływem zbyt wysokiego ciśnienia w gałce ocznej. Z tego względu najbardziej oczywistym celem dla lekarzy chcących powstrzymać jej rozwój jest jego zmniejszenie – czy to za pomocą leków, czy interwencji chirurgicznej.
To jednak nie dotyka molekularnych podstaw choroby – zmian zachodzących wewnątrz komórek, które manifestują się jako jaskra – o których do niedawna wiedzieliśmy zresztą niewiele. To się jednak zmienia. Dziś naukowcy wiedzą m.in., że pojawienie się choroby jest związane z naturalnym hamulcem bezpieczeństwa, w jaki wyposażone są komórki. Wstrzymuje on syntezę białek, a komórka zaciąga go wówczas, gdy wytwarzane w niej proteiny są wadliwe. – W normalnych warunkach powinna go puścić po rozwiązaniu problemu. W jaskrze hamulec pozostaje jednak zaciągnięty cały czas – wyjaśnia prof. Majsterek.
Odblokowanie hamulca stało się więc naturalnym celem dla badaczy poszukujących nowych leków na jaskrę. Zaciąga go enzym zwany kinazą PERK; wystarczy ograniczyć jego aktywność, a hamulca nie będzie można zaciągnąć. Wówczas komórki będą produkować białka i nie będą ulegać samozniszczeniu (długotrwała przerwa w produkcji protein uruchamia mechanizmy planowanej śmierci komórki, apoptozy – to kolejny środek bezpieczeństwa). Do tego potrzebny jest związek wygaszający działalność enzymu, czyli inhibitor.
Jeden z 80 tysięcy
Dzisiaj poszukiwanie leków wygląda zupełnie inaczej niż kiedyś. Przede wszystkim naukowcy korzystają z olbrzymich baz różnych związków chemicznych, które mogą przeczesywać pod kątem interesujących ich parametrów – analogicznie do badań in vivo (w organizmie żywym) czy in vitro (w próbówce), mówi się o badaniach in silico, czyli wspomaganych komputerowo.
Każdy enzym posiada centrum aktywne – fragment, dzięki któremu może robić to, co robi. Kiedy badacze znają jego strukturę, mogą przystąpić do poszukiwań związku chemicznego, który będzie pasował do tego centrum jak klucz do zamka (badacze mówią, że będzie wykazywał względem niego specyficzność). Przeszukiwanie pod tym kątem komputerowych bibliotek znacząco ułatwia ten proces i czyni go mniej zależnym od szczęśliwego trafu.
Naukowcy z Łodzi pracowali ze zbiorem zawierającym prawie 80 tys. związków. Spośród nich wyselekcjonowali 200, które przeszło do kolejnego etapu badań. Kiedyś te 200 trafiłoby do eksperymentów in vivo, co kosztowałoby mnóstwo pracy. – A my zaprojektowaliśmy specjalny test radiometryczny (wykrywający światło o pewnej długości fali – red.), który w szybki sposób umożliwił nam dalszą selekcję – tłumaczy prof. Majsterek. W ten sposób liczbę kandydatów do badań na komórkach udało się zredukować do dziewięciu. Do wielkiego finału – badań z udziałem myszy – zakwalifikowały się tylko dwa.
– Z czego jeden wydał się nam naprawdę obiecujący. Zaczęliśmy więc nad nim pracować, podstawiając różne grupy chemiczne, aby jeszcze zwiększyć powinowactwo do centrum aktywnego kinazy PERK – wyjaśnia naukowiec. Powinowactwo ma nie tylko zagwarantować skuteczność leku, lecz także zabezpieczyć przed możliwością, że przypadkiem będzie pasował również do innych zamków (co nie jest wykluczone), wywołując efekty niepożądane, a nawet toksyczne dla organizmu.
Dlaczego ten artykuł nie ma tytułu „Polacy blisko wynalezienia leku na jaskrę”? Bo pomimo ogromu włożonej pracy (którą prof. Majsterek szacuje na dwa różne granty i pięć lat badań) zidentyfikowany związek wciąż jest daleki od statusu „leku”. Co jest jeszcze do zrobienia? – Teraz musimy przeprowadzić zaawansowane badania na zwierzętach, czyli m.in. sprawdzić toksyczność i czy związek nie powoduje uszkodzeń rogówki, przeprowadzić testy uczuleniowe itd. Tego wymagają od nas prawo i normy – tłumaczy naukowiec. Dopiero wówczas, tuż przed wejściem w fazę badań klinicznych z udziałem ludzi, związek znajdzie się na ostatniej prostej do nazwania go lekiem. ©℗
komentarz
Zastrzeżenia zastosowań medycznych
Adam Trawczyński, rzecznik patentowy, Kancelaria JWP Rzecznicy Patentowi
Schorzenia neurodegeneracyjne, takie jak choroby Alzheimera i Parkinsona czy jaskra pierwotna otwartego kąta, stają się coraz większym problemem z uwagi na postępujące starzenie się społeczeństwa.
Każde z tych schorzeń w znaczącym stopniu utrudnia funkcjonowanie, lecz to jaskra jest szczególnie dotkliwa z uwagi na możliwość uszkodzenia nerwu wzrokowego i w konsekwencji utratę wzroku. Obecne metody leczenia polegają głównie na łagodzeniu już zapoczątkowanego procesu chorobowego poprzez farmakologiczne zmniejszanie ciśnienia wewnątrzgałkowego. Grupa naukowców z Uniwersytetu Medycznego w Łodzi pod kierownictwem prof. Ireneusza Majsterka stwierdziła, że u podłoża jaskry leży stres retikulum endoplazmatycznego oraz aktywacja szlaku sygnałowego zależnego od kinazy PERK – i na tej podstawie opracowała niskocząsteczkowy inhibitor charakteryzujący się wysoką selektywnością względem kinazy PERK.
Pomimo że sposoby leczenia są wyłączone spod patentowania, możliwe jest zastrzeżenie zastosowania konkretnych substancji lub kompozycji farmaceutycznych do leczenia lub diagnostyki konkretnych chorób. Tak jak w przypadku omawianego zgłoszenia ochroną objęto wyselekcjonowany, niskocząsteczkowy inhibitor kinazy PERK do zastosowania w leczeniu jaskry pierwotnej otwartego kąta. Warto podkreślić, że możliwe jest również zastrzeżenie kolejnych zastosowań medycznych znanych już w stanie techniki związków chemicznych pod warunkiem, że takie zastosowania są nowe.
Omawiane zgłoszenie nie zostało jeszcze opublikowane. Zwykle następuje to po 18 miesiącach od daty zgłoszenia i wówczas treść opisu wynalazku zostaje podana do powszechnej wiadomości. Zaraz po publikacji zgłoszenia nastąpi etap badania merytorycznego, podczas którego ekspert UPRP będzie oceniał spełnienie przesłanek zdolności patentowej przez zgłoszony wynalazek. ©℗
mecenas polskiej nauki
partnerzy merytoryczni
organizator